РАСІЛЕЗ НСТ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Новартіс Фарма Продакшн ГмбХ/Новартіс Фарма С.п.А., Німеччина/Італія

Міжнародна непатентована назва:

АТ код: C09XA52

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 300 мг/25 мг № 14 (7х2), № 28 (7х4)

Діючі речовини: 331,50 мг аліскірену геміфумарату в дозі, еквівалентній 300 мг аліскірену та 25 мг гідрохлортіазиду

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, лактози моногідрат, крохмаль пшеничний, повідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк; оболонка: титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Фармакотерапевтична група: Засоби, які впливають на ангіотензинову систему

Показання: Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих, у яких АТ недостатньо контролюється при монотерапії аліскіреном або гідрохлортіазидом, або у яких АТ адекватно контролюється аліскіреном та гідрохлортіазидом, призначеними одночасно в тих самих дозах, що входять до складу комбінованого препарату.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11361/01/04



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РАСІЛЕЗ Н

(RASILEZ H®)

 

Склад.

1 таблетка по 150 мг/12,5 мг містить:

діючі речовини: 165,75 мг аліскірену геміфумарату в дозі, еквівалентній 150 мг аліскірену та 12,5 мг гідрохлортіазиду;

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, лактози моногідрат, крохмаль пшеничний, повідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк;

оболонка: титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, гіпромелоза.

 

1 таблетка по 150 мг/25 мг містить:

діючі речовини: 165,75 мг аліскірену геміфумарату в дозі, еквівалентній 150 мг аліскірену та 25 мг гідрохлортіазиду;

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, лактози моногідрат, крохмаль пшеничний, повідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк;

оболонка: титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

 

1 таблетка по 300 мг/12,5 мг містить:

діючі речовини: 331,50 мг аліскірену геміфумарату в дозі, еквівалентній 300 мг аліскірену та 12,5 мг гідрохлортіазиду;

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, лактози моногідрат, крохмаль пшеничний, повідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк;

оболонка: титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, гіпромелоза, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

 

1 таблетка по 300 мг/25 мг містить:

діючі речовини: 331,50 мг аліскірену геміфумарату в дозі, еквівалентній 300 мг аліскірену та 25 мг гідрохлортіазиду;

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, лактози моногідрат, крохмаль пшеничний, повідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк;

оболонка: титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на ренін-ангіотензивну систему. Комбінації з гідрохлортіазидом. Код АТС С09Х А52.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих, у яких АТ недостатньо контролюється при монотерапії аліскіреном або гідрохлортіазидом, або у яких АТ адекватно контролюється аліскіреном та гідрохлортіазидом, призначеними одночасно в тих самих дозах, що входять до складу комбінованого препарату.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини, до будь-якого іншого компонента препарату або до інших похідних сульфонамідів. В анамнезі – ангіоневротичний набряк при застосуванні аліскірену.  Вагітність, період годування груддю. Тяжке порушення функції нирок (ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2). Рефракторна гіпокаліємія, гіперкальціємія, гіпонатріємія. Тяжка форма порушення функції печінки. Анурія, симптоматична гіперурикемія.

Протипоказано одночасне застосування аліскірену та циклоспорину, високоактивних інгібіторів р-глікопротеїну та інших активних інгібіторів р-глікопротеїну (хінідин, верапаміл).

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза Расілез H – 1 таблетка на кожен день. Расілез H слід приймати разом з легкою їжею, одноразово, бажано в один і той самий час. Не слід пити грейпфрутовий сік при прийомі препарату.

Антигіпертензивний ефект значно виражений уже протягом 1-го тижня, а максимальний ефект настає, як правило, протягом 4 тижнів.

Дозування у пацієнтів з АГ, що недостатньо контрольована при монотерапії аласкіреном або гідрохлортіазидом. Перед застосуванням комбінованого препарату рекомендовано провести титрування дози кожного окремого компонента. Якщо клінічно необхідно, розглядають питання про безпосередню зміну монотерапії на застосування фіксованої комбінації.

Расілез H 150 мг/12,5 мг призначають пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється при застосуванні монопрепаратів: аліскірену у дозі 150 мг або гідрохлортіазиду в дозі 12,5 мг.

Расілез H 150 мг/25 мг призначають пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється при застосуванні монопрепаратів: аліскірену у дозі 150 мг або гідрохлортіазиду в дозі 25 мг, або при застосуванні комбінованого препарату Расілез H 150 мг/12,5 мг.

Расілез H 300 мг/12,5 мг призначають пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється при застосуванні монопрепаратів: аліскірену у дозі 300 мг або гідрохлортіазиду в дозі 12,5 мг, або при застосуванні комбінованого препарату Расілез H 150 мг/12,5 мг.

Расілез H 300 мг/25 мг призначають пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється при застосуванні монопрепаратів: аліскірену у дозі 300 мг або гідрохлортіазиду в дозі 25 мг, або при застосуванні комбінованого препарату Расілез H 300 мг/12,5 мг або 150 мг/12,5 мг.

Якщо АТ залишається неконтрольованим після 2-4 тижнів лікування, дозу титрують до максимальної дози Расілезу H – 300 мг/25 мг один раз на добу. Дозування повинно бути індивідуальним та підібраним відповідно до клінічної ефективності.

Порушення функції нирок. Немає необхідності у корекції початкової дози при призначенні препарату пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості. Оскільки до складу препарату входить гідрохлортіазид, Расілез H протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м2).

Порушення функції печінки. Тіазидні діуретики слід з обережністю призначати пацієнтам з порушенням функції печінки. Немає необхідності у корекції початкової дози при призначенні препарату пацієнтам з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Оскільки до складу препарату входить гідрохлортіазид, Расілез H протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки.

Пацієнти літнього віку (старше 65 років). Немає необхідності у корекції початкової дози при призначенні препарату пацієнтам літнього віку.

 

Побiчні реакції.

Комбінація аліскірен/гідрохлортіазид.

Частота виникнення побічних реакцій не залежить від статі, віку, індексу маси тіла, расової або етнічної ознаки. Побічні реакції, як правило, легкі та тимчасові і рідко потребують відміни препарату. Найчастішою побічною реакцією була діарея.

Частота побічних реакцій, вказаних нижче, визначена за таким умовним поділом: дуже часто  (≥ 1/10),  часто  (від ≥ 1/100  до  < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо встановити за існуючими даними). У кожній групі частоти побічні ефекти представлені у порядку зменшення тяжкості.

Порушення з боку ШКТ: часто – діарея.

Діарея: діарея є дозозалежною побічною реакцією, що виникає при застосуванні аліскірену.

Калій сироватки крові: протилежний вплив аліскірену (150 або 300 мг) та гідрохлортіазиду (12,5 мг та 25 мг) на рівні калію у сироватці крові був збалансованим. У деяких пацієнтів був домінуючим один або інший вплив. Пацієнтам групи ризику через відповідні інтервали слід проводити визначення рівнів калію у сироватці крові, щоб виявити можливий електролітний дисбаланс.

Додаткова інформація стосовно окремих компонентів.

Побічні реакції, про які повідомлялося під час застосування окремих компонентів препарату, можуть виникати і при застосуванні Расілез HCT.

Аліскірен.

З боку ШКТ: часто – діарея.

Шкіра та підшкірна клітковина: нечасто – висипання; рідко – ангіоневротичний набряк. У випадку появи будь-яких ознак алергічної реакції слід припинити застосування препарату та звернутися до лікаря.

Кашель.

Гемоглобін та гематокрит: спостерігалося незначне зменшення гемоглобіну та гематокриту (середнє зменшення – 0,05 ммоль/л та 0,16 об.% відповідно).

Калій сироватки крові: підвищення калію у сироватці крові було незначним та виникало нечасто у пацієнтів з есенціальною гіпертензією при монотерапії аліскіреном (0,9% порівняно з 0,6% для плацебо). Однак підвищення рівнів калію у сироватці крові виникало частіше (5,5%) у дослідженні застосування аліскірену в комбінації з інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту у пацієнтів з діабетом. Тому, як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, показано проводити рутинний моніторинг рівнів електролітів та функції нирок у пацієнтів з цукровим діабетом, захворюваннями нирок або серцевою недостатністю.

Повідомлялося про випадки розвитку гострої ниркової недостатності у пацієнтів групи ризику.

Гідрохлортіазид.

Побічні реакції (стосовно причинного зв’язку із застосуванням препарату), про які повідомлялося при монотерапії гідрохлортіазидом, включають:

З боку системи крові та лімфатичної системи: частота невідома – апластична анемія, пригнічення кісткового мозку, нейтропенія/агранулоцитоз, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія.

З боку психіки: частота невідома – депресія, порушення сну.

З боку нервової системи: частота невідома – неспокій, пресинкопе, вертиго, парестезія, запаморочення.

З боку зору: частота невідома – тимчасова нечіткість зору, ксантопсія.

З боку серця: частота невідома – аритмія серця.

З боку судинної системи: частота невідома – постуральна гіпотензія.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – респіраторний дистрес-синдром (включаючи пневмонію та набряк легень).

З боку ШКТ та гепатобіліарного тракту: частота невідома – панкреатит, анорексія, діарея, запор, подразнення шлунка, сіаладеніт, втрата апетиту; частота невідома – жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: частота невідома – анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз, некротизуючий ангіїт (васкуліт, васкуліт судин шкіри), реакції шкіри, подібні до шкірного червоного вовчака, реактивація  шкірного червоного вовчака, реакції фоточутливості, висипання, кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: частота невідома – слабкість, м’язові спазми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – інтерстиційний нефрит, порушення функції нирок.

Інші: частота невідома – підвищення температури тіла.

Обстеження: частота невідома – електролітний дисбаланс, включаючи гіпокаліємію та гіпонатріємію, гіперурикемія, глюкозурія, гіперглікемія, підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів.

 

Передозування.

Немає інформації про передозування при лікуванні Расілез H. Імовірним проявом передозування є артеріальна гіпотензія, що пов’язано з антигіпертензивним ефектом аліскірену.

Передозування гідрохлортіазидом асоціюють з виснаженням запасів електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) та дегідратацією внаслідок надмірного діурезу. Найхарактернішими ознаками та симптомами передозування є нудота та сонливість. Гіпокаліємія може призводити до виникнення м’язових спазмів та/або загострення серцевої аритмії, що пов’язано з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або певних антиаритмічних препаратів.

Лікування. Симптоматичне та підтримуюче.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає даних щодо застосування аліскірену у вагітних жінок. Застосування протягом другого та третього триместрів вагітності інших препаратів, що безпосередньо впливають на ренін-ангіотензинову систему, пов’язують з розвитком серйозних фетальних мальформацій та неонатальною смертю.

Тривале застосування тіазидних діуретиків протягом третього триместру вагітності може знижувати об’єм плазми крові матері, а також утероплацентарний кровотік, що може призводити до фетоплацентарної ішемії та уповільнення росту. Крім того, рідко повідомлялося про гіпоглікемію та тромбоцитопенію у новонароджених внаслідок експозиції.

Спеціальні клінічні дослідження цього комбінованого препарату не проводилися, тому Расілез H протипоказаний протягом вагітності або жінкам, які планують вагітність. Необхідно змінити лікування на альтернативне перед плануванням вагітності. Якщо вагітність настала протягом лікування, слід якнайшвидше припинити застосування Расілезу H.

Період годування груддю.

Расілез HCT протипоказаний у період годування груддю.

 

Діти. Оскільки немає даних щодо безпеки та ефективності, Расілез H не рекомендовано призначати дітям.

 

Особливостi застосування.

Серцева недостатність. Аліскірен з обережністю призначають пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю (функціональний клас ІІІ-ІV за NYHA). Расілез H слід з обережністю призначати пацієнтам із серцевою недостатністю, оскільки недостатньо даних щодо клінічної ефективності та безпеки.

Ангіоневротичний набряк. Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, повідомлялося про випадки виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які застосовують аліскірен. Якщо виникає ангіоневротичний набряк, слід негайно відмінити Расілез Н, призначити відповідне лікування і проводити моніторинг доти, поки не зникнуть всі ознаки та симптоми. У випадку набряку язика, голосової щілини та гортані слід ввести адреналін. Крім того, необхідно вжити заходів, аби забезпечити прохідність дихальних шляхів.

Зменшення об’єму циркулюючої крові. У пацієнтів зі зниженими ОЦК та/або вмістом натрію внаслідок інтенсивного лікування сечогінними засобами, низького вмісту солі в їжі, діареї та блювання. При таких станах слід провести необхідне лікування перед тим, як призначати Расілез H.

Електролітний дисбаланс. Як і для всіх пацієнтів, які отримують сечогінні препарати, слід періодично (з відповідними інтервалами) визначати рівні електролітів у сироватці крові. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, можуть спричинити водний чи

електролітний дисбаланс (включаючи гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Симптомами водного чи електролітного дисбалансу є сухість у роті, спрага, слабкість, летаргія, сонливість, неспокій, м’язовий біль або спазми, м’язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія та порушення з боку ШКТ, такі як нудота або блювання.

Хоча гіпокаліємія може виникати при застосуванні тіазидних діуретиків, одночасне застосування з аліскіреном може зменшувати діуретик-індуковану гіпокаліємію. Ризик виникнення гіпокаліємії вищий у пацієнтів з цирозом печінки, з посиленим діурезом,  при неадекватному пероральному прийомі електролітів та при одночасному застосуванні кортикостероїдів або адренокортикотропного гормона (АКТГ).

І навпаки ­- може виникати гіперкаліємія, оскільки до складу препарату Расілез H входить аліскірен. Хоча клінічно значущої гіперкаліємії при застосуванні Расілез H не спостерігалося, фактори ризику розвитку гіперкаліємії індукують порушення функції нирок та/або серцевої недостатності і цукрового діабету. Рекомендовано проводити належний моніторинг рівнів калію у сироватці крові у пацієнтів групи ризику. З обережністю одночасно призначають калійзберігаючі діуретики, добавки калію або калієвмісні замінники солі та Расілез H.

Немає доказів, що Расілез H міг би послаблювати або запобігати розвитку діуретик-індукованої гіпонатріємії. Дефіцит хлоридів, як правило, легко виражений і, зазвичай, немає необхідності в проведенні лікування.

Тіазидні діуретики можуть знижувати екскрецію кальцію з сечею та спричиняти періодичне та незначне підвищення кальцію у сироватці крові за відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Тіазидні діуретики слід відмінити перед проведенням перевірки функції паращитовидних залоз.

Тіазидні діуретики підвищують виведення магнію з сечею, що може призводити до гіпомагніємії.

Порушення функції нирок та трансплантація нирок. При призначенні Расілез H пацієнтам з порушенням функції нирок рекомендовано проводити періодичний моніторинг рівнів калію, креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові. Немає досвіду застосування Расілез H у пацієнтів, яким проведено трансплантацію нирки. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам зі ШКФ ≥ 30 мл/хв/1,73м2. Однак Расілез H з обережністю призначають пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня тяжкості (ШКФ ≥ 30 мл/хв/1,73м2, але < 60 мл/хв/1,73м2).

Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, з обережністю призначають аліскірен при станах, що призводять до розвитку порушень функції нирок, таких як гіповолемія (внаслідок втрати крові, тяжкої та тривалої діареї, тривалого блювання та ін.), захворювання серця, печінки або нирок. Повідомлялося про розвиток у пацієнтів групи ризику гострої ниркової недостатності, що є зворотною при припиненні лікування. При появі будь-яких ознак ниркової недостатності слід негайно припинити прийом аліскірену.

Порушення функції печінки.

Тіазидні діуретики з обережністю призначають пацієнтам з порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки мінімальні зміни водного чи електролітного балансу можуть призводити до розвитку печінкової коми.

Немає досвіду застосування Расілез H у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Помірноактивні інгібітори р-глікопротеїну.

Одночасне призначення 300 мг аліскірену та 200 мг кетоконазолу призводить до збільшення AUC аліскірену на 76%, але такі інгібітори р-глікопротеїну, як кетоконазол, можуть підвищувати концентрації в тканинах значно більше, ніж концентрації у плазмі крові. Тому з обережністю одночасно призначають аліскірен та такі помірно активні інгібітори р-глікопротеїну, як кетоконазол.

Стеноз аортального та мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального чи мітрального клапана або з обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Стеноз ниркової артерії та реноваскулярна гіпертензія.

Немає даних щодо застосування Расілез H у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки. Однак, як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, існує підвищений ризик розвитку порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність, у пацієнтів зі стенозом ниркової артерії при застосуванні аліскірену. Тому з обережністю призначають препарат таким пацієнтам. Якщо розвивається ниркова недостатність, застосування препарату слід припинити.

Вплив на метаболізм та ендокринну систему.

Застосування тіазидних діуретиків може погіршувати толерантність до глюкози. Може бути необхідною корекція дозування інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів у пацієнтів з цукровим діабетом. Латентний цукровий діабет може виникати протягом лікування тіазидними діуретиками.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів пов’язують із застосуванням тіазидних діуретиків. Може виникати гіперурикемія або виражена подагра у деяких пацієнтів, які отримують тіазидні діуретики.

Загальні застереження.

У випадку розвитку тяжкої та тривалої діареї слід припинити застосування Расілезу H.

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, значне зниження АТ у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ІХС може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.

Реакції гіперчутливості до гідрохлортіазиду можуть виникати у пацієнтів, які мали/не мали в анамнезі алергії або бронхіальної астми, але з більшою ймовірністю того, що вони виникатимуть у пацієнтів з такими станами в анамнезі. При застосуванні тіазидних діуретиків повідомлялося про загострення або активацію системного червоного вовчака.

Допоміжні речовини.

До складу Расілезу H входить лактоза. Даний препарат не повинні застосовувати пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями: непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

До складу Расілез H входить пшеничний крохмаль, тому пацієнти з целіакією можуть застосовувати препарат. Пацієнти з алергічною реакцією на пшеницю (стан, відмінний від целіакії) не повинні приймати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність управляти автотранспортом та механізмами не проводились. Малоймовірно, що Расілез H буде впливати на здатність управляти автотранспортом та механізмами. Однак, керуючи такими засобами, слід пам’ятати, що при прийомі антигіпертензивних препаратів періодично може виникати запаморочення та сонливість.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати, що впливають на рівні калію. Виведення калію при прийомі гідрохлортіазиду ослаблюється калійзберігаючим ефектом аліскірену. Однак такий вплив гідрохлортіазиду на калій сироватки крові може бути потенційований іншими препаратами, що призводять до зменшення калію в організмі та гіпокаліємії (наприклад, інші калійвивідні діуретики, проносні засоби, амфотерицин, карбеноксолон, натрію пеніцилін G, кортикостероїди, АКТГ, похідні саліцилової кислоти). Протилежно, на основі досвіду застосування інших лікарських засобів, що ослабляють ренін-ангіотензинову систему, одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, добавок калію, калієвмісних замісників солі або інших препаратів, що можуть підвищувати рівні калію у сироватці крові (наприклад, гепарин натрію), можуть призводити до підвищення рівня калію у сироватці крові. Рекомендовано проводити відповідний контроль рівнів калію у сироватці крові у пацієнтів групи ризику.

Препарати, на які впливають зміни рівнів калію сироватки крові. Рекомендовано періодично проводити моніторинг рівнів калію у сироватці крові при одночасному призначенні Расілезу H та препаратів, на які чинить вплив зміна рівнів калію у сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки, антиаритмічні препарати).

Інші антигіпертензивні препарати. Антигіпертензивний ефект Расілезу H може посилюватися при одночасному застосуванні інших антигіпертензивних препаратів.

Додаткова інформація щодо взаємодій аліскірену.

Немає даних про взаємодію між аліскіреном та медичними препаратами, що зазвичай застосовуються для лікування артеріальної гіпертензії або діабету.

Клінічно значущих взаємодій не встановлено з аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофібратом, піоглітазоном, алопуринолом, ізосорбід-5-мононітратом, ірбесартаном, дигоксином, раміприлом, валсартаном, метформіном, амлодипіном, аторвастатином, циметидином та гідрохлортіазидом. Отже, немає необхідності в коригуванні дози аліскірену або вищевказаних препаратів.

Взаємодії з р-глікопротеїном: встановлено, що MDR1/MDR1a/1b (р-глікопротеїн) є основною ефлюксною системою, що бере участь в інтестинальній абсорбції та біліарній екскреції аліскірену. Індуктори р-глікопротеїну (звіробій, рифампіцин) можуть, таким чином, знижувати біодоступність аліскірену. Хоча досліджень для аліскірену не проводилось, відомо, що р-глікопротеїн також контролює поглинання тканинами різних субстратів, а інгібітори р-глікопротеїну можуть підвищувати співвідношення концентрації тканина-плазма. Тому інгібітори р-глікопротеїну можуть підвищувати рівні в тканинах більше, ніж рівні у плазмі крові. Ймовірно, що потенціал взаємодії препаратів на ділянці

р-глікопротеїну буде залежати від ступеня інгібіції цього переносника.

Активні інгібітори р-глікопротеїну: циклоспорин (200 та 600 мг) підвищує Смах аліскірену (доза - 75 мг) приблизно у 2,5 разу, а AUC – приблизно у 5 разів. Підвищення може бути вищим при збільшенні дози аліскірену. Тому протипоказано одночасне застосування аліскірену та активних інгібіторів р-глікопротеїну.

Помірно активні інгібітори р-глікопротеїну: одночасне призначення кетоконазолу

(200 мг) та аліскірену (300 мг) призводило до 80% підвищення рівнів аліскірену у плазмі крові (AUC та Смах). Встановлено, що одночасне застосування аліскірену та кетоконазолу посилює абсорбцію аліскірену у шлунково-кишковому тракті та знижує екскрецію із жовчю. Вважається, що зміни рівнів аліскірену у плазмі крові в присутності кетоконазолу були б у межах, що досягаються при подвійній дозі аліскірену. Встановлено, що аліскірен у дозах до 600 мг або у подвійній максимальній  рекомендованій терапевтичній дозі переноситься добре. Крім того, вважається, що інгібітори р-глікопротеїну підвищують концентрації у тканинах більше, ніж концентрації у плазмі крові. Тому з обережністю призначають аліскірен одночасно з кетоконазолом або іншими помірно активними інгібіторами р-глікопротеїну (ітраконазол, кларитроміцин, телітроміцин, еритроміцин, аміодарон).

Субстрати р-глікопротеїну або слабкі інгібітори: не спостерігалося значущих взаємодій з атенололом, дигоксином, амлодипіном або циметидином. При призначенні з аторвастатином (80 мг) AUC та Смах аліскірену (300 мг) у рівноважному стані зростає на 50%.

Грейпфрутовий сік: оскільки даних немає, не можна виключити можливість взаємодії грейпфрутового соку та аліскірену. Не слід приймати одночасно Расілез HCT та грейпфрутовий сік.

Фуросемід: при одночасному застосуванні з фуросемідом показники AUC та Смах фуросеміду знижувались на 28% та 49% відповідно. Тому рекомендовано спостерігати ефекти на початку застосування та при регулюванні дози фуросеміду, щоб уникнути можливої неефективності в клінічній ситуації, що характеризується надмірним об’ємом рідини.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): як і при застосуванні інших препаратів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, НПЗП можуть ослабляти антигіпертензивний ефект аліскірену. У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (дегідратація, літній вік) одночасне застосування аліскірену та НПЗП може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, що зазвичай має зворотний характер. Тому необхідно з обережністю призначати одночасно аліскірен та НПЗП, особливо пацієнтам літнього віку.

Варфарин: вплив аліскірену на фармакокінетику варфарину не вивчався.

Вплив прийому їжі: їжа з високим вмістом жирів значно знижує абсорбцію аліскірену.

Додаткова інформація про взаємодії гідрохлортіазиду.

При одночасному призначенні такі препарати можуть взаємодіяти з тіазидними діуретиками.

Літій: нирковий кліренс літію знижується при застосуванні тіазидних діуретиків, тому може зростати ризик токсичного впливу літію при призначенні гідрохлортіазиду. Одночасне застосування літію та гідрохлортіазиду не рекомендоване. Якщо така комбінація вважається необхідною, то протягом одночасного застосування рекомендовано проводити постійний моніторинг рівня літію у сироватці крові.

Алкоголь: може спостерігатись потенціація ортостатичної гіпотензії.

Протидіабетичні препарати (пероральні засоби та інсулін): може бути необхідним коригування дози антидіабетичного препарату.

Холестирамін та смоли холестиполу: абсорбція гідрохлортіазиду погіршується в присутності аніонообмінних смол.

Глікозиди наперстянки: тіазид-індукована гіпокаліємія або гіпомагніємія призводять до розвитку глікозид-індукованої серцевої аритмії.

НПЗП: в окремих пацієнтів призначення НПЗП може ослаблювати діуретичний, натрійуретичний та антигіпертензивний ефекти тіазидних діуретиків.

Пресорні аміни (наприклад, норадреналін): ефект пресорних амінів може послаблюватися.

Протиподагричні препарати: може бути необхідним коригування дози протиподагричних препаратів, оскільки гідрохлортіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може бути необхідним збільшення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне призначення тіазидних діуретиків може підвищувати частоту виникнення алергічних реакцій до алопуринолу.

Солі кальцію: тіазидні діуретики можуть підвищувати рівні кальцію у сироватці крові з причини ослабленої екскреції. Якщо існує необхідність у призначенні добавок, що містять кальцій, або кальційзберігаючих лікарських засобів (наприклад, призначення вітаміну D), слід контролювати рівні кальцію у сироватці крові та відповідним чином коригувати дозу кальцію.

Похідні кураре (наприклад, тубокурарин): гідрохлортіазид може потенціювати ефект недеполяризуючих релаксантів скелетних м’язів. 

Інші взаємодії: тіазидні діуретики можуть посилювати гіперглікемічний ефект бета-блокаторів та діазоксиду. Антихолінергічні препарати (атропін, біпериден) можуть погіршувати біодоступність тіазидних діуретиків шляхом зниження моторики ШКТ та швидкості евакуації вмісту шлунка. Тіазидні діуретики можуть підвищувати ризик виникнення побічних ефектів амантадину. Тіазидні діуретики можуть знижувати ниркову екскрецію цитотоксичних лікарських засобів (циклофосфаміду, метотрексату) та потенціювати їхню мієлосупресорну дію.

 

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка. До складу Расілез H входять 2 компоненти, що впливають на рівень тиску крові у пацієнтів з есенціальною гіпертензією. Аліскірен належить до класу прямих інгібіторів реніну, а гідрохлортіазид – до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих препаратів з доповнюючими один одного механізмами дії забезпечує додатковий антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск до більших показників, ніж при застосуванні кожного препарату окремо.

Аліскірен.

Аліскірен – це активний при пероральному застосуванні, сильний та селективний прямий інгібітор реніну у людини.

Інгібуючи ферментний ренін, аліскірен інгібує ренін-ангіотензинову систему в точці активації, блокуючи перетворення ангіотензину на ангіотензин І і знижуючи рівні ангіотензину І та ангіотензину ІІ. В той час, як інші засоби, що інгібують систему ренін-ангіотензину (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ), спричиняють компенсаторне підвищення активності реніну у плазмі крові, аліскірен знижує активність реніну плазми крові у пацієнтів з артеріальною гіпертензією приблизно на 50 - 80 %. Подібне зниження спостерігалося при комбінації аліскірену з іншими антигіпертензивними препаратами. Нині невідомо клінічне значення впливу на активність реніну плазми крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією призначення аліскірену в дозах 150 мг та 300 мг призводило до дозозалежного зниження систолічного та діастолічного тиску, що підтримувалось протягом цілого 24-годинного інтервалу між дозами (підтримуюча перевага рано-вранці) з середнім піком мінімального значення діастолічного тиску на 98% при дозі 300 мг. 80 - 90 % максимального гіпотензивного ефекту спостерігалося через 2 тижні. Гіпотензивний ефект підтримувався протягом тривалого лікування (12 місяців) та не залежав від віку, статі, індексу маси тіла та етнічної приналежності пацієнта.

Не було ознак розвитку артеріальної гіпотензії при застосуванні першої дози та впливу на ЧСС у пацієнтів, які брали участь у контрольованих клінічних дослідженнях. При припиненні лікування АТ поступово повертався до вихідних показників протягом кількох тижнів, без ознак синдрому відміни щодо АТ або активності реніну плазми крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом II типу та нефропатією, які отримували лосартан у дозі 100 мг, при додаванні аліскірену у дозі 300 мг спостерігалося зниження співвідношення альбумін сечі–креатинін. Клінічне значення такого зниження у відсутності впливу на АТ не встановлене. Аліскірен не впливав на концентрацію креатиніну у сироватці крові, але асоціювався з підвищенням частоти зміни рівня калію у сироватці крові (≥ 6 ммоль/л), хоча це не було статистично значущим.

Аліскірен у дозі 150 мг переноситься добре при додаванні його до стандартного лікування пацієнтів із легкою стабільною серцевою недостатністю.

При застосуванні аліскірену рівні натрійуретичного пептиду В-типу знижувались на 25 %, однак клінічне значення такого зниження невідоме.

Дослідження комбінованого лікування проводилися щодо  призначення аліскірену при застосуванні гідрохлортіазиду, інгібітора АПФ-раміприлу, блокатора кальцієвих каналів – амлодипіну, блокатора ангіотензинових рецепторів – валсартану та бета-блокатора – атенололу. Ці комбінації були ефективними та переносилися добре.

Гідрохлортіазид.

Первинна ділянка дії тіазидних діуретиків – дистальні звивисті канальці нирок. Спостерігалось, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є первинною ділянкою зв’язування для дії тіазидних діуретиків та інгібіції переносників Na+Cl- шляхом конкурування за ділянку Cl-, тому відбувається вплив на механізм реабсорбції електролітів: пряме підвищення екскреції натрію та хлору приблизно однакової вираженості та непряме (шляхом діуретичної дії) зменшення об’єму плазми крові з наступним підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та втратою калію з сечею, а також зниження рівня калію у сироватці крові.

Аліскірен/гідрохлортіазид.

Застосування препарату Расілез H один раз на добу призводить до дозозалежного зниження систолічного та діастолічного тиску, що підтримується протягом усього

24-годинного інтервалу між прийомами доз. Виражений антигіпертензивний ефект спостерігається протягом першого тижня лікування, а максимальний ефект – протягом перших 4 тижнів. Гіпотензивний ефект підтримується протягом тривалого лікування та не залежить від віку, статі, індексу маси тіла та етнічної приналежності. При відміні препарату повернення рівнів АТ до вихідних значень є поступовим (3 - 4 тижні), без ознак синдрому відміни.

Зниження АТ при застосуванні комбінованого препарату були більш вираженими, ніж при відповідних дозах аліскірену та гідрохлортіазиду, що застосовувались окремо. Комбінація аліскірену та гідрохлортіазиду нейтралізує реактивне підвищення активності реніну плазми крові, яке спричиняє гідрохлортіазид.

Безпека комбінованого лікування була подібною до відповідної терапії монопрепаратами щодо вираженості артеріальної гіпертензії або присутності/відстутності кардіоваскулярного ризику. Артеріальна гіпотензія та пов’язані побічні ефекти виникали нечасто при лікуванні комбінованим препаратом, без зростання частоти виникнення у пацієнтів літнього віку.

Фармакокінетика.

Аліскірен.

Абсорбція. Після перорального прийому максимальна концентрація аліскірену у плазмі крові  досягається  через  1 - 3 години. Абсолютна біодоступність аліскірену становить 2 - 3 %. Їжа з високим вмістом жирів знижує Смах на 85 %, а AUC – на 70 %. Рівноважні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 5 - 7 днів після застосування 1 раз на добу, а рівні у рівноважному стані приблизно у 2 рази вищі, ніж після застосування початкової дози.

Розподіл. Аліскірен добре розподіляється у екстраваскулярному просторі. Зв’язування аліскірену з білками плазми крові помірне (47 - 51 %) і не залежить від концентрації.

Метаболізм та виведення. Середній період напіввиведення становить приблизно 40 годин (діапазон – 34 - 41 година). Аліскірен виводиться, головним чином, у незміненому вигляді з калом. Приблизно 1,4% загальної дози метаболізується ферментами системи CYP3A4. Приблизно 0,6 % дози виводиться із сечею. Після внутрішньовенного введення середній кліренс плазми крові становить майже 9 л/годину.

Лінійність. Експозиція до аліскірену посилюється дещо більше, ніж пропорційно до підвищення дози. Після разового застосування у дозі від 75 до 600 мг, підвищення дози у 2 рази призводить до збільшення у ~2,3 та 2,6 значень AUC та Смах, відповідно. Механізми, що відповідають за таке відхилення від пропорційності дози, невідомі.  Можливим механізмом є сатурація переносників у місці абсорбції або гепатобіліарний шлях виведення.

Гідрохлортіазид.

Абсорбція. Абсорбція гідрохлортіазиду після перорального застосування дози відбувається швидко (Тмах – приблизно 2 години). Абсолютна біодоступність становить 60 - 80 %.

Розподіл. Видимий об’єм розподілу – 4 - 8 л/кг. Циркулюючий гідрохлортіазид зв’язується з білками сироватки крові (40 - 70 %), переважно з альбуміном, також кумулює в еритроцитах, де його рівні у 3 рази вищі, ніж у плазмі крові.

Метаболізм та виведення. Після перорального застосування > 95 % абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді із сечею. Кінетика розподілу та виведення, як правило, характеризується функцією біекспоненціального розпаду з кінцевим періодом напіввиведення 6 - 15 годин.

Лінійність. Підвищення середнього AUC є лінійним та пропорційним дозі, що застосовується у терапевтичному діапазоні, а кумуляція є мінімальною при прийомі один раз на добу.

Аліскірен/гідрохлортіазид.

Після перорального прийому таблеток Расілез H середня максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1 години для аліскірену та протягом 2,5 години – для гідрохлортіазиду.

Швидкість та об’єм абсорбції Ресілез H еквівалентні біодоступності аліскірену та гідрохлортіазиду при призначенні як окремих монопрепаратів. Вплив прийому їжі був подібним до того, що спостерігався при монотерапії препаратами.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:

таблетки по 150 мг/12,5 мг: овальні двоопуклі таблетки білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «LCI» з одного боку та «NVR» – з іншого;

таблетки по 150 мг/25 мг: овальні двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «CLL» з одного боку та «NVR» –  на іншого;

таблетки по 300 мг/12,5 мг: овальні двоопуклі таблетки фіолетово-білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «CVI» з одного боку та «NVR» –  на іншого;

таблетки по 300 мг/25 мг: овальні двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «CVV» з одного боку та «NVR» –  на іншого.

 

Термiн придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 oС у захищеному від вологи місці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 7 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери в картонній коробці.

 

Категорія вiдпуску. За рецептом.

 

Виробники.             Новартіс Фарма Продакшн ГмбХ, Німеччина.

                                   Новартіс Фарма С.п.А., Італія.

 

Місцезнаходження.

Офлінгер Штрассе 44, 79664 Вер.

Вул. Провінчіалє Скіто 131, 80058, м. Торре Аннунциата  (провінції Неаполь).